塩基性線維芽細胞増殖因子とは何か歯周組織再生の仕組みと臨床

塩基性線維芽細胞増殖因子とは：歯周組織再生への作用と臨床応用

リグロス®を条件を満たせば使えば成功する、と思っていると大きな落とし穴があります。

塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）の基本概念と発見の経緯

塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF、英語：basic fibroblast growth factor、遺伝子名：FGF2）は、1974年に線維芽細胞の増殖を著しく促進するタンパク質として初めて単離・同定された成長因子です。その後の研究で「線維芽細胞だけに作用するわけではない」という事実が明らかになり、現在では血管新生・神経系・骨・皮膚など多臓器の発生・修復に広く関与することが知られています。

bFGFは主に155アミノ酸からなるポリペプチドで、分子量は約18kDaです。ただし代替的な開始コドンが存在するため、22〜34kDaに相当する高分子量（HMW）型も産生されます。低分子量型は細胞外に分泌されて組織に作用し、高分子量型は細胞核内に局在してmRNA輸送などに関与するとされています。作用のバリエーションが豊富なタンパク質です。

正常な組織では、bFGFは基底膜や血管の内皮下層の細胞外マトリックスに貯蔵されています。組織が損傷されると、タンパク質分解酵素やヘパラン硫酸分解酵素の働きによって遊離し、内皮細胞に作用して新たな血管形成（血管新生）を媒介します。つまり、傷の修復には欠かせない内在性の生体因子です。

一般名は「トラフェルミン（遺伝子組換え）」です。医科領域では2001年より「フィブラスト®スプレー」として褥瘡・皮膚潰瘍の治療薬として使用が始まりました。歯科領域への応用はさらに後のことで、基礎研究から保険収載まで約25年という歳月を要しています。

参考：大阪大学ResOUによるbFGFと歯周組織再生の研究開発経緯についての解説。村上伸也教授のインタビューを含む詳細な記事。

失った歯周組織を再生させる薬 | 大阪大学ResOU

塩基性線維芽細胞増殖因子が歯周組織再生に働くメカニズム

bFGFが歯周組織の再生にどのように働くかを理解するには、まず「何が再生されるのか」を整理する必要があります。歯周組織とは、歯を支える4つの構造——歯肉・歯根膜・セメント質・歯槽骨——の総称であり、歯周炎が進行するとこれらが不可逆的に破壊されます。歯周基本治療だけでは炎症を止めることはできても、一度失った組織を取り戻すことは困難です。

bFGFが作用するステップは主に3段階で説明できます。まず、歯周組織の欠損部位に存在する未分化間葉系細胞と歯根膜由来細胞に対して、細胞の遊走（移動）と増殖を促進します。次に、この増殖と同時に強力な血管新生を誘導し、再生部位への栄養供給ルートを確立します。そして最終ステップとして、増殖した細胞が骨芽細胞・セメント芽細胞へと分化し、新生歯槽骨・セメント質・歯根膜の形成および結合組織性付着の再構築が起こります。

血管新生こそがカギです。研究者たちがbFGFを選んだ決定的な理由は、他の増殖因子（BMP、PDGF、IGFなど）と比較して、毛細血管誘導能が特異的に強力だったからです。「たとえ傷を治しても、栄養を確実に供給しなければ組織は再生しない」という考え方に基づいており、この特性こそがbFGFの最大の強みといえます。

ひとつ意外な事実として、bFGFはin vitroの試験では石灰化（カルシウム沈着）を抑制する結果を示します。石灰化が促進されると思われがちですが、逆です。それにもかかわらず、動物実験では肉眼でも確認できるほど明瞭な骨新生が再現性よく観察されました。石灰化抑制と骨再生は矛盾するように見えますが、これはbFGFが細胞の増殖フェーズと分化フェーズを時間的に分けて誘導するためだと考えられています。

世界初の歯周組織再生剤リグロス®の概要と保険適用条件

「リグロス®（REGROTH®）」は、bFGF（トラフェルミン遺伝子組換え）を有効成分とする世界初の歯周組織再生医薬品です。2016年9月に厚生労働省の製造販売承認を取得し、2016年12月より一般販売が開始されました。2017年からは一般開業医も保険診療として使用できるようになっています。

項目	内容
一般名	トラフェルミン（遺伝子組換え）
有効成分	ヒト塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF/FGF-2）
製造方法	遺伝子組換え技術を用いた大腸菌による製造
使用方法	粘稠性溶液（ヒドロキシプロピルセルロース）と混合して使用
保険収載	2016年12月（保険診療）
保管方法	2〜8℃で冷蔵保存（高温で生物活性が減弱するため必須）

保険適用の適応条件は明確に定められています。歯周基本治療後の再評価において、「歯周ポケットの深さが4mm以上、かつ骨欠損の深さが3mm以上の垂直性骨欠損」がある場合にのみ適応となります。水平性の骨吸収には適応されない点を押さえておくことが重要です。

費用面では、保険適用で1歯あたり3割負担の患者の場合、約7,000〜9,000円程度が目安とされています。一方、自費で行うエムドゲイン法は7〜11万円程度、GTR法は6〜10万円程度であることを考えると、リグロスの保険収載は患者への経済的な負担という点でも大きな意義を持ちます。

参考：日本歯周病学会が公表した再生療法の最新ガイドライン（2023年版）。FGF-2製剤の適応、エビデンス評価、他の再生療法との比較が詳述されています。

歯周病患者における再生療法のガイドライン2023 | 日本歯周病学会

塩基性線維芽細胞増殖因子の使用における禁忌・副作用と臨床上の注意点

bFGFは強力な細胞増殖促進作用を持つがゆえに、使用にあたってはいくつかの重要なリスクを把握しておく必要があります。知らずに使用すると、患者への取り返しのつかない影響につながるケースがあります。

まず、禁忌として明確に規定されているのは以下の2点です。

• 本剤の成分に対して過敏症の既往歴がある患者
• 口腔内に悪性腫瘍および前がん病変がある患者、またはその既往歴がある患者

2番目の禁忌は特に重要です。リグロスに発がん作用そのものはありません。しかし、bFGFが持つ強力な血管新生・細胞増殖促進作用により、投与部位およびその近傍に悪性腫瘍細胞が存在した場合、その増殖を助長する可能性を否定できません。投与前に口腔内の十分な鑑別診断を行うことが必須条件です。

副作用の発生率は429例中3例（0.7%）と決して高くはありませんが、歯肉白色化・歯肉紅斑・歯肉腫脹・頭痛などの報告があります。これは使用後の経過観察の中で注意深く観察すべき点です。

また重要な基本的注意として、「本剤は歯周外科手術の経験のある歯科医師または医師が使用すること」と定められています。つまり、bFGFを用いた再生療法は外科的な技術力と連動して成立するものであり、薬剤を使用するだけで自動的に成功する、というわけではありません。

切開線デザイン・縫合方法・術後の創傷管理といった外科手技の精度が、最終的な再生結果を左右するということです。妊婦や妊娠の可能性がある患者への使用についても安全性が確認されていないため、慎重に判断する必要があります。冷蔵保存も必須です。

参考：PMDAが公開しているリグロス®の添付文書（全文）。禁忌・副作用・用法用量が正式に記載されています。

リグロス®添付文書 | 医薬品医療機器総合機構（PMDA）

塩基性線維芽細胞増殖因子の臨床エビデンスとエムドゲインとの比較・独自視点

歯科臨床の現場でしばしば比較されるのが、bFGF製剤（リグロス®）とエナメルマトリックスタンパク質（エムドゲイン®）です。両者は作用機序が根本的に異なります。エムドゲインは歯根膜細胞や骨芽細胞の遊走と増殖によって無細胞セメント質の形成を促すのに対し、リグロスは未分化間葉系細胞の増殖と強力な血管新生を誘導するという違いがあります。

第III相臨床試験（ランダム化比較試験）において、リグロスはエムドゲインに対する「非劣性」が証明されています。さらに、歯槽骨の再生量においてはリグロスがエムドゲインを上回るという報告もあります。骨再生・血管新生の効果という観点では、リグロスに優位性があるという評価が複数の論文で示されています。

一方でエムドゲインには、30年以上の長期使用実績と豊富なエビデンスがあります。リグロス発売後はまだ10年程度の歴史であり、骨補填材との併用効果や超長期での予後データについては、まだ集積中の段階です。

この点は歯科従事者が見落としやすい視点の一つです。「リグロスが出たからエムドゲインはもう古い」という発想は危険です。症例の特性・医院の手術スキル・患者の全身状態によって、適切な選択は変わります。再生療法はどの薬剤を選んでも「術前の徹底した歯周基本治療・プラークコントロールの確立・適切な症例選択・外科手技」という4つの柱がなければ成り立たないという原則は変わりません。

また、bFGFを用いた再生療法が適応外となった症例——高齢で幹細胞が減少している、重度の全身疾患がある、歯周基本治療への反応が乏しい——に対しては、脂肪組織由来幹細胞の移植という次世代のアプローチも研究段階にあります。大阪大学の村上伸也教授らのグループがこの分野をリードしており、臨床研究として既に複数の被験者への移植が行われ良好な結果が報告されています。リグロスが「現在の標準治療」だとすれば、幹細胞移植は「次の選択肢」として注目すべき動向です。

参考：大阪大学歯学部附属病院による臨床成績評価（J-STAGE掲載）。リグロスを用いた再生療法の治療成績を実臨床データから評価した論文。