イピリムマブ・ニボルマブの副作用と歯科での対応の基本

イピリムマブ・ニボルマブの副作用と歯科が担う役割

投与が終わっていても、副作用は数カ月後に口腔へ突然現れることがあります。

イピリムマブ・ニボルマブの作用機序と免疫関連副作用（irAE）の基本

ニボルマブ（商品名：オプジーボ）とイピリムマブ（商品名：ヤーボイ）は、どちらも「免疫チェックポイント阻害薬」と呼ばれるカテゴリの抗がん薬です。従来の殺細胞性抗がん剤が直接がん細胞を攻撃するのとは異なり、これらの薬剤は免疫のブレーキを解除することで自身のT細胞にがん細胞を攻撃させます。

ニボルマブはPD-1（プログラム細胞死タンパク質1）に結合し、がん細胞が免疫を回避する仕組みを遮断します。一方、イピリムマブはCTLA-4（細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4）を阻害し、T細胞の活性化を強力に促します。つまり、この2剤は異なるブレーキを同時に解除する組み合わせです。

作用機序がまったく異なります。

そのため、免疫が過剰に活性化されると正常な組織も攻撃対象になり、全身のあらゆる臓器に炎症が生じます。これが「irAE（immune-related Adverse Events：免疫関連有害事象）」と呼ばれる副作用の正体です。皮膚・消化管・肝臓・内分泌・肺・腎臓・神経系など、発生部位は多岐にわたります。2025年の研究では、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法において125もの「予期せぬ重大な有害事象」が特定されており、甲状腺中毒クリーゼや完全房室ブロック、眼瞼下垂なども報告されています。

イピリムマブとニボルマブ併用療法、125の予期せぬ有害事象を特定（ケアネット）

irAEの発現時期にも一定の傾向があります。イピリムマブが引き起こすirAEは、皮膚障害が投与後2〜3週、消化管・肝障害が5〜6週、内分泌障害が9週以降に現れる傾向があります。ニボルマブの場合、皮膚症状は2〜4週以内、消化器・肝障害・内分泌障害は4〜12週で出ることが多いです。国内試験では、Grade3以上の重篤な有害事象の発生率が77%に達したというデータもあり、重篤化のリスクは決して軽くありません。

重篤例は早期発見が条件です。

歯科従事者がこの副作用プロファイルを知っておくことは、患者の口腔診察時に「いつ・どの臓器に」症状が出るかを予測し、適切なタイミングで担当医への報告や連携につなげるうえで非常に重要です。

非小細胞肺がんを対象としたニボルマブ＋イピリムマブ併用療法の副作用情報（国立がん研究センター）

イピリムマブ・ニボルマブ副作用が口腔にどう現れるか

歯科の現場で特に注目すべきは、ニボルマブ・イピリムマブが口腔に引き起こすirAEの3つのタイプです。デンタルダイヤモンドの報告によれば、これらの薬剤による口腔有害事象として①口腔乾燥症、②味覚異常、③扁平苔癬様の粘膜変化が確認されています。

**口腔乾燥症（ドライマウス）**については、免疫チェックポイント阻害薬全般では口腔有害事象の頻度は低めとされていますが、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）の使用患者で約4〜7.2%に口内乾燥が報告されており、機序としては唾液腺への細胞傷害性Tリンパ球浸潤がシェーグレン症候群様の変化を引き起こすと考えられています。唾液が減ることは、う蝕リスクの上昇・粘膜の損傷・感染症への抵抗力低下に直結します。乾燥だけでは終わりません。

**味覚異常**はPD-1やPD-L1阻害薬を使用する患者の3%未満で報告されており、グレード1〜2の中等度が中心です。一見、歯科とは無関係に思える症状ですが、食欲不振や栄養状態の悪化を通じて口腔環境の悪化を招くため、歯科衛生士の食事指導においても考慮が必要な変化です。

**扁平苔癬様の粘膜変化**は、口腔粘膜に網状または線状の白色変化として現れ、時に紅斑・潰瘍・痛みを伴います。病理学的には粘膜組織下への組織球浸潤が認められ、局所ステロイド（サルコート®50μg/day）に比較的良好に反応することが報告されています。重要なのは、この変化がニボルマブ・イピリムマブ投与中の患者に認められた場合、「薬剤性のirAE」を鑑別診断のひとつとして真剣に考える必要があるという点です。

がん治療中に遷延する口腔粘膜のびらん・扁平苔癬様変化の診断ポイント（デンタルダイヤモンド）

また、口腔粘膜炎が重症化すると細菌が全身に侵入する入り口にもなり、敗血症のリスクも否定できません。静岡がんセンターの資料によれば、がん薬物療法全体で口腔粘膜炎・口腔乾燥は40〜70%と比較的起こりやすい副作用とされています。ニボルマブ・イピリムマブは免疫機序のため殺細胞性抗がん剤よりは頻度が低いとされていますが、発症した場合の重篤化・遷延化は十分ありえます。

口腔粘膜は早期発見の最前線です。

イピリムマブ・ニボルマブ使用患者への歯科治療と口腔ケアの注意点

ニボルマブ・イピリムマブを使用中または使用歴のある患者が来院した際、歯科従事者にはいくつかの重要な確認事項があります。

まず押さえておくべきは、「投与終了後も副作用が起こりうる」という事実です。厚生労働省・PMDAのガイドラインには「投与終了後、数週間から数カ月経過してから副作用が発現することがある」と明記されており、下痢・大腸炎・下垂体機能低下症などの重篤な副作用が投与終了後に死亡例をもたらした例も報告されています。

これはそのまま歯科にも当てはまります。

特に口腔においては、投与終了後に口腔粘膜の扁平苔癬様変化が遷延したり、免疫抑制状態への切り替えとともに感染リスクが変動したりする点に注意が必要です。歯科治療の侵襲度（抜歯・外科処置など）を判断する際には、現在の全身状態・免疫能・血液データ（白血球数・血小板数・凝固能など）を必ず確認することが基本です。これが原則です。

口腔衛生状態の不良はirAEを悪化させる可能性があります。済生会宇都宮病院の資料によれば、虫歯・歯周病・舌苔・義歯不適合・不十分な歯磨きといった口腔衛生状態不良の要素が、口腔粘膜炎のリスクを高める因子として明示されています。ニボルマブ・イピリムマブ治療開始前に歯科的なクリーニングと口腔ケア指導を行うことは、irAEの重症化予防に直結します。

具体的なケアのポイントをまとめると、以下のとおりです。

場面	対応内容
治療開始前	う蝕・歯周病・不適合義歯を早期に処置。口腔衛生指導（歯磨き・含嗽）を徹底する。
治療中	口腔粘膜の変化（白色変化・潰瘍・発赤・乾燥）を定期観察し、irAEを疑ったら速やかに担当医へ報告する。
口腔乾燥の対処	保湿ジェル・人工唾液・ノンアルコールマウスウォッシュを活用し、乾燥由来の粘膜損傷・う蝕を予防する。
扁平苔癬様変化	局所ステロイド（サルコート®など）が有効な場合がある。自己判断でなく担当医・口腔外科との連携下で対応する。
外科的処置の判断	抜歯・インプラント等は血液データ・免疫状態を確認してから。担当腫瘍医と事前協議することが安全。

また、口腔内のケアが免疫チェックポイント阻害薬の副作用管理に寄与することが、がん専門施設での臨床研究によって示されつつあります。国立がん研究センター東病院では、分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬など新規治療薬による「従来の抗がん剤とは異なる口腔への影響」に専門的に対応する歯科体制が整備されており、かかりつけ歯科との連携の重要性が強調されています。

免疫チェックポイント阻害薬による口腔影響への歯科対応（国立がん研究センター東病院）

イピリムマブ・ニボルマブと頭頸部がん・口腔がんにおける歯科の重要性

歯科従事者にとって特に注目すべきは、ニボルマブが「再発または転移を有する頭頸部がん」に対して承認されているという点です。2017年3月に国内で適応追加が承認されて以降、舌がん・咽頭がん・下顎歯肉がんなど、口腔外科・耳鼻科との境界領域にある悪性腫瘍にニボルマブが使われる機会は着実に増えています。

これは他人事ではありません。

頭頸部がん・口腔がんの患者は、もともと口腔外科や歯科と関わりが深い患者層です。ニボルマブの最適使用推進ガイドラインには、投与にあたる歯科医師に対して「医師免許または歯科医師免許取得後、5年以上の口腔外科臨床研修」が求められており、がん免疫療法と歯科医療の交差点がいかに重要かを示しています。

さらに実際の臨床例として、86歳男性の下顎歯肉扁平上皮癌にニボルマブを含む集学的治療が著効したケースが報告されています（日本口腔腫瘍学会誌 33巻2号）。この事例では、歯科口腔外科が診断から治療まで中核を担っており、ニボルマブ使用後の副作用管理においても口腔の専門家の役割が不可欠でした。

ニボルマブを含む集学的治療が著効した下顎歯肉扁平上皮癌の1例（J-STAGE）

日本臨床腫瘍学会が構築した「頭頸部がん診療連携プログラム」では、耳鼻咽喉・頭頸部外科医・歯科口腔外科医・腫瘍内科医の三者が連携してニボルマブ治療に関わる体制が整備されており、歯科はもはや治療の補助的役割にとどまらない存在です。

頭頸部がん診療連携プログラム（日本臨床腫瘍学会）

歯科従事者が免疫チェックポイント阻害薬の知識を深めることは、治療効果の維持・副作用の早期発見・患者QOLの改善という3つの点でチーム医療への貢献につながります。口腔内の変化を見逃さない視点が、患者の命を守ることに直結する時代が来ているのです。

イピリムマブ・ニボルマブ副作用への歯科現場での実践的モニタリング

実際にニボルマブ・イピリムマブ投与中または投与歴のある患者が歯科に来院した際、どのような所見に注意を払うべきでしょうか。ここでは歯科的な視点から、具体的なモニタリングのポイントを整理します。

まず確認すべきは問診です。「現在がん治療中か」「使用薬剤の種類と最終投与日」「担当の腫瘍医・内科医の連絡先」を必ず把握します。ニボルマブの投与スケジュールは2週間間隔（240mg）または4週間間隔（480mg）が標準であり、最終投与から数カ月以内の患者は依然としてirAEのリスク圏内にあります。これが基本です。

次に口腔内診察では、以下の変化に着目します。

• ✅ 白色変化（網状・線状）：扁平苔癬様irAEのサイン。痛みや紅斑を伴う場合は緊急性が上がります。




• ✅ 口腔乾燥・唾液量の低下：シェーグレン様irAEの可能性。う蝕リスクの急上昇に注意が必要です。




• ✅ 粘膜の発赤・浮腫：感染や免疫反応の活性化を示唆する場合があります。




• ✅ 味覚の変化（患者訴え）：3%未満と頻度は低いが、食欲不振・体重減少につながるため聴取が重要です。




• ✅ 潰瘍の遷延化：通常の口内炎なら1〜2週間で治癒しますが、それ以上続く場合はirAEを疑います。

これらの所見を発見した場合、いきなり歯科的処置で対応しようとするのは危険です。まず担当腫瘍医・内科医へ「口腔に○○のような変化が見られる」と具体的に報告し、irAEの可能性を共有した上で治療方針を協議することが安全な対応の流れです。

早期報告が患者を守ります。

irAEが疑われる口腔粘膜炎の治療において、局所ステロイド（サルコート®カプセル50μg/dayなど）が用いられることがありますが、使用開始の判断は医師との連携のもとに行います。保湿目的の含嗽薬やジェル（オーラルバランス®など）は比較的安全に活用できる補助ケアとして役立ちます。

また、抜歯・歯周外科・インプラント埋入などの観血的処置については、血液データの確認（血小板数1万/μL以上、好中球数1,000/μL以上が目安）を必須とします。免疫療法中はステロイド投与による免疫抑制が入ることもあり、創傷治癒遅延・感染リスクの上昇にも備えた管理が求められます。患者の全体像を把握することが不可欠です。

歯科衛生士においても、口腔ケア時に毎回「粘膜の変化」を系統的に記録する習慣が、irAEの早期発見に大きく貢献します。前回来院時との比較ができるよう、写真記録や口腔内マップへの記載を日常的に行うことを推奨します。

すべてのがん患者に適切な口腔管理を（日本歯科衛生士会、2025年12月）

口腔内のモニタリングは、チーム医療における歯科の「センサー」としての役割を担っています。ニボルマブ・イピリムマブ使用患者の口腔の変化に一番先に気づけるのは、定期的に口腔を観察する歯科従事者だからこそ、その感度を高めておくことが患者の安全に直結します。

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