神経侵襲pnが口腔癌の予後を左右する病理指標

神経侵襲pnが口腔癌の予後と治療戦略を左右する

「断端陰性で手術は成功」と思っていたのに、術後わずか数ヶ月で局所再発が起きる場合があります。

歯科情報

神経侵襲pnの定義と口腔癌における規約上の表記の違い

口腔癌の病理報告書に登場するpnという記号は、perineural invasion（神経周囲浸潤）の略であり、腫瘍細胞が神経組織の3層構造（神経上膜・神経周膜・神経内膜）のいずれかに浸潤している状態を指します。定義上は、腫瘍細胞が神経周囲の33%以上を取り囲む、あるいは神経を完全に包囲している場合にPNI陽性と判断されます。

まずここで注意が必要な点があります。日本の口腔癌領域では現在2つの主要規約が並存しており、それぞれで神経侵襲の表記が異なります。口腔癌取扱い規約（第1版・2010年）では「neu」という記号を使用し、程度は0〜2の3段階で表記します。一方、頭頸部癌取扱い規約（第5版・2012年）では「pn」という記号を用い、程度はpn0・pn1・pn2・pn3の4段階分類を採用しています。

つまり、「neuかpnか」は単なる用語の違いではなく、グレード数も異なるということです。どちらの規約に基づいているかを明示しなければ、施設間で病理診断の内容が正確に共有されない可能性があります。日本口腔腫瘍学会はこのような規約間の齟齬を問題視しており、現在UICC分類・WHO分類との整合性を踏まえた口腔癌取扱い規約改訂の検討が進められています。

pnの段階的な定義を簡単に整理すると以下の通りです。

グレード（頭頸部癌取扱い規約）	内容
pn0	神経周囲浸潤なし
pn1	微小神経への浸潤（顕微鏡的）
pn2	中等度の神経への浸潤
pn3	高度の神経周囲浸潤

pn0が「神経浸潤なし」で問題なし、というわけではありません。HE染色だけでは後述するように見落としが多発するため、pn0という記録が必ずしも「神経侵襲が存在しない」ことを意味しない点に注意が必要です。神経浸潤の存在を積極的に検索するかどうかで、報告されるpnの陽性率は大きく変わります。

参考：口腔癌の病理診断標準化と規約の対比（J-Stage・日本口腔腫瘍学会）

神経侵襲pnの発生頻度と腺様嚢胞癌・扁平上皮癌の違い

口腔癌全体の90%以上は扁平上皮癌（SCC）です。口腔扁平上皮癌（OSCC）におけるPNI（神経周囲浸潤）の発生頻度は、56研究・合計約6,000例を対象としたメタ解析によると、全体の28%（95%信頼区間：24〜31%）と報告されています（PMC, 2022）。ただし、個々の研究ではPNIの定義や検索方法が異なるため、3.35%から63.15%という非常に広い範囲にわたっています。

この数字はあくまでもHE染色が主体の報告値であり、免疫染色を積極的に用いた場合はさらに高い陽性率になることが示されています。意外ですね。つまり実臨床では「PNI陰性」と判定された症例の一部に、実は神経侵襲が存在する可能性があるということです。

一方、腺様嚢胞癌（ACC）は口腔癌のなかでも特に神経周囲浸潤が高頻度で認められる組織型として知られています。頭頸部放射線腫瘍学の教科書や複数のガイドラインでも、「腺様嚢胞癌の神経周囲浸潤が予後に影響することは広く知られている」と明記されています。ACCは三叉神経第2枝（上顎神経）を中心に神経走行路に沿って頭蓋底方向へ遠隔進展することが知られており、これをperineural spread（神経周囲進展）と呼びます。

神経周囲浸潤（perineural invasion）と神経周囲進展（perineural spread）は混同されやすい用語です。前者は病理組織学的な所見を指し、後者は画像診断で確認されるマクロレベルの神経走行路に沿った腫瘍の進展を意味します。診断書を読む際は、どちらの意味で使われているかを文脈で判断することが重要です。

腺様嚢胞癌が扁平上皮癌と比べてより高率にPNIを示す理由の一つとして、腫瘍細胞が神経鞘に沿って拡散する分子機構の違いが挙げられています。近年ではN-CAM（神経細胞接着分子）の発現がPNIと関連することも報告されており、分子標的という観点でも注目されています。これは使えそうです。

参考：口腔癌における神経周囲浸潤の予後的影響に関するメタ解析

HE染色だけでは神経侵襲pnを見落とす可能性がある理由

病理診断の現場でPNIを正確に検出することは、見た目ほど容易ではありません。通常のヘマトキシリン・エオジン（H&E）染色によるPNI陽性率は約17.9%にとどまりますが、S100タンパク質に対する免疫組織化学染色（S100免疫染色）を追加すると、同じ39症例で陽性率が51.2%まで上昇するという後ろ向き研究が2025年に発表されました（Journal of Oral and Maxillofacial Pathology誌）。

H&E染色の約18%に対してS100免疫染色では約51%、という差が出る理由は何でしょうか？

S100タンパク質はシュワン細胞（神経周囲の細胞）に強く発現するため、S100免疫染色によって神経組織そのものを鮮明に可視化できます。つまり、HE染色では見えにくかった微小な神経線維とその周囲の腫瘍細胞の関係が、S100染色により明確になるのです。腫瘍細胞は最初に1mm以下の小径神経枝に浸潤し始めることが多く、こうした微細な変化をHE染色だけで捉えるには限界があります。

さらに問題を複雑にしているのは、PNIの定義が施設ごとに統一されていない点です。単に腫瘍細胞が神経に接触している状態をPNI陽性とするか、神経周囲の33%以上を占める場合のみをPNI陽性とするかで結果が変わります。複数の浸潤巣が存在する場合と単一病巣では予後への影響も異なることが指摘されており、病理医が具体的に「浸潤した神経の径」「浸潤巣が単発か多発か」を記載することが推奨されています。

HE染色だけが基本です、というわけにはいかないということですね。Ki-67による細胞増殖能の評価もリンパ節転移予測に有用であることが同研究で示されており、S100免疫染色と合わせた複合的な評価が今後の標準となる可能性があります。

• HE染色のPNI陽性率：約17.9%（従来法）




• S100免疫染色のPNI陽性率：約51.2%（同一症例群）




• 統計的有意差：p=0.004（明確な差異あり）

参考：S100免疫染色によるPNI診断精度向上の研究

CareNet Academia：口腔扁平上皮がんの神経周囲浸潤診断、S100免疫染色で精度向上（2026年1月）

神経侵襲pnが口腔癌の再発と生存率に与える具体的な影響

PNIが陽性であることは、口腔癌の予後においてどれほど大きなインパクトを持つのでしょうか？数字で見ると、その影響は無視できないレベルです。

56研究・約6,000例のデータを統合したメタ解析では、PNI陽性例の5年全生存率の相対リスクは0.67（95%CI：0.59〜0.75）と算出されています。これは、PNI陽性の患者はPNI陰性の患者と比べて5年以内に生存している確率が約33%低いことを意味します。東京ドーム5個分の広さで考えるとイメージしにくいですが、簡単に言えば「PNI陽性というだけで、治療後の生存確率が3分の1近く落ちる」という規模感です。

局所領域再発リスクに関しても、PNI陽性では相対リスクが2.09（95%CI：1.86〜2.35）、ランダム効果モデルでは2.2（95%CI：1.6〜3.01）という数字が出ており、再発しやすさがおよそ2倍以上になることが示されています。また2025〜2026年に発表された複数の研究でも、PNIは口腔扁平上皮癌において独立した再発リスク因子であり、TNM分類だけでは腫瘍の攻撃性を十分に反映できないことが繰り返し指摘されています。

特に重要なのが「pT1N0」のような早期症例でもPNI陽性であれば積極的な治療方針を取るべきという知見です。T1口腔扁平上皮癌においてPNI陽性の場合、積極的な頸部郭清術を要するという報告（Tai SK, et al., 2013）があり、リンパ節転移がないN0症例でも予後不良となるケースが存在します。

結論はシンプルです。TNM分類が早期（T1〜T2）であっても、PNI陽性であれば「早期だから大丈夫」という判断は危険であり、術後補助療法の適応を含めた総合的なリスク評価が求められます。

さらに、PNI陽性の腫瘍では腫瘍細胞が手術切除断端から最大10〜12cmを超えて神経沿いに浸潤している「スキップ病変」の可能性があり、切除断端が陰性であっても腫瘍の残存リスクが否定できません。皮膚の厚さに例えると、表面上は何もないように見えても、奥深くで見えないところに癌細胞が潜んでいる状態です。

参考：神経周囲浸潤とpN+は口腔癌のがん特異的死亡率の独立予測因子

CareNet Academia：口腔がん手術後の生存予測因子（Cancers誌 2025年7月）

神経侵襲pn陽性例への術後治療方針と歯科従事者が押さえるべき視点

PNI陽性が判明した場合、臨床的にはどのような対応が取られるのでしょうか。ガイドラインの立場から整理します。

頭頸部癌診療ガイドライン（2022年版ドラフト）では、手術標本の病理検査において「再発ハイリスク因子（切除断端陽性、多発リンパ節転移、転移リンパ節の節外浸潤、神経周囲浸潤、脈管浸潤など）」が認められた場合、術後放射線治療が推奨されると明記されています。特に切除断端陽性や節外浸潤が認められる場合はシスプラチン併用の術後化学放射線療法が標準的とされますが、神経周囲浸潤はそれに準ずるリスク因子として扱われます。

術後放射線治療の照射線量は一般的に50〜60グレイ（Gy）を25〜30回に分けて照射します。PNI陽性例で神経走行路に沿った進展が疑われる場合は、照射野に神経路を含める設計が必要になるため、放射線科との緊密な連携が求められます。

神経周囲浸潤が問題になる場面の一つとして、T1〜T2の早期口腔癌のN0症例への対応があります。通常であれば頸部郭清術を省略することもありますが、PNI陽性である場合には頸部郭清の積極的な施行や術後照射の追加が検討されます。これは、PNI陽性例ではリンパ節転移が潜在的に存在するリスクが高い（隠れ転移）ためです。

歯科従事者としてこの情報から得られる実践的な視点があります。口腔癌の術後管理において経過観察を担う歯科医師が病理レポートのpnコードを正確に読み取り、その意義を理解していることが、治療チームとの的確な情報共有に直結します。病理報告書には「pn0」「pn1」などのコードが記載されますが、使用されている規約（頭頸部癌取扱い規約か口腔癌取扱い規約か）によって記号と段階数が異なることを覚えておけばOKです。

また、2025年の研究では「PNI陽性およびリンパ管浸潤陽性の口腔癌患者に対する術後補助療法は再発率の低下と生存期間の延長に寄与する可能性がある」と示されており、今後のガイドライン改訂にも反映されることが期待されています。PNI単独で術後化学放射線療法が強く推奨されるかどうかは現時点では施設方針による部分が大きいですが、少なくとも「PNI陽性＝リスク上昇」という前提での術後経過観察計画の立案が重要です。

• ✅ 病理レポートでpn1以上を確認したら：放射線科・腫瘍内科への速やかなコンサルトを検討




• ✅ N0症例でもpn1以上の場合：頸部郭清の適応を外科と協議




• ✅ 腺様嚢胞癌ではpn評価に加え、神経走行路（三叉神経第2枝など）の画像検索も必要




• ✅ 病理レポートの規約（neu表記かpn表記か）を確認してから解釈する

参考：頭頸部癌診療ガイドラインにおけるPNIの位置づけ（再発ハイリスク因子）

頭頸部癌診療ガイドライン2022年版（評価用ドラフト）日本頭頸部癌学会（PDF）

参考：口腔癌における神経周囲浸潤（PNI）の系統的レビューとメタ解析（2026年2月公表）

CareNet Academia：口腔扁平上皮がんの神経周囲浸潤、予後不良を予測（J Stomatol Oral Maxillofac Surg 2026年2月）