生物学的安全性試験ガイドラインで歯科材料の承認を得る方法

生物学的安全性試験ガイドラインを歯科材料承認に活かす方法

生体適合性の試験をすべてクリアしているから承認申請は問題ないと思っていたなら、それは大きな誤算です。

歯科情報

生物学的安全性試験ガイドラインの基本：ISO 10993とJIS T 0993の構成

歯科材料を含む医療機器の生物学的安全性試験の国際的な根拠となるのが、ISO 10993シリーズです。このシリーズは20以上のパートで構成されており、第1部（ISO 10993-1）が全体のフレームワーク、すなわち「どの試験を実施するか」を決定するリスクベースアプローチの基本を定めています。

つまり試験項目の選定が出発点です。

日本ではISO 10993を翻訳・整合したJIS T 0993シリーズが国内規格として採用されており、薬機法に基づく承認申請においても参照されます。厚生労働省の「医療機器の製造販売承認申請等に関する生物学的安全性評価ガイダンス」も合わせて確認することが必須です。

歯科材料は、口腔内粘膜・歯質・骨など複数の生体組織と接触する特性を持ちます。そのため、接触する組織の種類と接触期間（短期・長期・恒久）によって、必要な試験のカテゴリが大きく変わります。たとえば、1日未満の短期接触の印象材と、骨内に恒久留置されるインプラント材料とでは、求められる試験の数も種類も根本的に異なります。

ISO 10993-1の改訂版（2018年版）では、試験の「実施」よりも「科学的な評価」を重視する方向に大きくシフトしました。これは意外ですね。旧来の考え方では「試験をすべて実施すること」がゴールと捉えられがちでしたが、現行規格では既存データや文献情報をもとに生物学的安全性評価報告書（BER: Biological Evaluation Report）を作成し、その中で試験の必要性を科学的に正当化することが求められます。

BERの作成が原則です。

この視点の転換を知らずに「とりあえず試験項目を一通り実施すれば良い」と考えて進めると、規格への適合不備として指摘を受けるケースがあります。承認申請の遅延だけでなく、追加試験費用が数十万円単位で発生することもあるため、早期にBERの枠組みを理解しておくことが実務上の大きなメリットになります。

独立行政法人 医薬品医療機器総合機構（PMDA）：医療機器の生物学的安全性評価の考え方について（ガイダンス文書）

生物学的安全性試験ガイドラインにおける歯科材料の接触カテゴリ分類

生物学的安全性評価の最初のステップは、対象材料の「接触カテゴリ」を正確に分類することです。ISO 10993-1では、接触部位を「表面接触（皮膚・粘膜・損傷表面）」「体内接触（骨・歯質・血液など）」「体外循環路との接触」の3種類に、接触期間を「短期（24時間以内）」「長期（24時間〜30日）」「恒久（30日超）」の3段階に分けて評価します。

歯科の現場では、この分類を誤りやすい材料が複数存在します。たとえば根管充填材は、根尖孔から骨組織に接触する可能性があるため、単純な「粘膜接触」ではなく「骨接触・恒久」として分類すべきケースがあります。分類の誤りは試験項目の不足につながります。

接触カテゴリが決まると、ISO 10993-1の附属書に掲載されているマトリクス表をもとに、検討すべき試験項目の一覧が導き出されます。主な試験項目は以下の通りです。

試験カテゴリ	代表的な試験名	主な対象材料（歯科）
細胞毒性	ISO 10993-5（細胞毒性試験）	コンポジットレジン、接着材、根管充填材
感作性	ISO 10993-10（感作性試験）	印象材、仮封材、セメント類
遺伝毒性	ISO 10993-3（遺伝毒性試験）	長期接触の修復材料、接着材
埋植	ISO 10993-6（埋植試験）	インプラント体、骨補填材
全身毒性	ISO 10993-11（全身毒性試験）	恒久埋植材料全般
溶出物	ISO 10993-17（溶出物の毒性学的リスク評価）	レジン系材料、金属合金

重要なのは、このマトリクスはあくまで「検討すべき項目」を示すものであり、全項目の試験実施を義務付けるものではない点です。BERの中で科学的根拠を示せば、既存の文献データや類似材料のデータで代替評価が可能な項目もあります。これは使えそうです。

たとえば、すでに長期の市販実績がある類似材料のデータを活用することで、動物を使用した埋植試験を省略できるケースがあります。不必要な試験を排除できれば、1件あたり数十万〜100万円を超える試験コストを大幅に削減できるため、この視点は実務上きわめて重要です。

生物学的安全性試験ガイドラインにおけるリスクベースアプローチの実践

リスクベースアプローチとは、材料の特性や使用状況に基づいてリスクを科学的に評価し、試験の実施可否を判断する方法論です。ISO 10993-1の2018年改訂以降、このアプローチが標準となっています。

手順を整理するとこうなります。まず①材料の化学的特性評価（ISO 10993-18）を実施し、溶出物・残留モノマー・添加剤などを特定します。次に②特定された化学物質について、毒性学的リスク評価（ISO 10993-17）を行い、許容摂取量（TI: Tolerable Intake）と推定暴露量を比較します。そして③比較の結果リスクが低いと判断される項目については、追加の生体試験（動物試験など）を省略できる根拠を文書化します。

化学的特性評価が鍵です。

歯科材料で特に注目すべき物質は、コンポジットレジンやシーラントに含まれるビスフェノールA（BPA）関連化合物です。BPAそのものよりも、加水分解により生成するビスフェノールA-ジグリシジルメタクリレート（Bis-GMA）の分解物の溶出量が問題になるケースがあります。PMDAのガイダンスでは、こうした特定化学物質については個別の溶出試験データを求める場合があるため、化学的特性評価の段階で漏れなく把握しておく必要があります。

また、金属合金（金パラ、コバルトクロム、チタンなど）を含む歯科補綴物については、腐食試験（ISO 10993-15）と溶出金属イオンの毒性評価が別途必要になることを覚えておけばOKです。金属アレルギーとの関連でニッケル・クロム・コバルトイオンの溶出量評価は、患者へのインフォームドコンセントにも直結する重要データです。

厚生労働省：医療機器の製造販売承認申請に関する生物学的安全性評価ガイダンス（関連通知一覧）

生物学的安全性試験ガイドラインにおける試験データの読み方と評価報告書（BER）の作成

BER（生物学的評価報告書）は、承認申請において審査当局が最初に確認する中核文書です。単なる試験結果の羅列ではなく、「なぜこの試験を実施したのか」「なぜこの試験を省略できるのか」を科学的に説明する論理構造が求められます。

BERに含めるべき主要な要素は次の通りです。

• 材料の定性・定量的な化学的特性（成分・製造工程・表面処理を含む）




• 使用目的・接触部位・接触期間の明確な定義




• 接触カテゴリに基づく試験項目の選定理由（マトリクス参照）




• 各試験の結果または既存データによる代替評価の根拠




• 残留リスクの評価とリスク・ベネフィット分析




• 市販後の追跡調査計画（PMS: Post-Market Surveillance）との連動

特に見落とされがちなのが「残留リスクの評価」の記載です。試験結果がすべて合格ラインを超えていても、残留するリスクについて「受容可能な根拠」を示さなければ、審査で追加説明を求められるケースがあります。厳しいところですね。

細胞毒性試験（ISO 10993-5）の結果評価においては、グレード評価（0〜4）とリアクティビティスコアの解釈が重要です。グレード2以上の結果が出た場合、試験失敗とみなすか素材改善を行うかの判断が必要になります。ここで大切なのは、単独の試験結果だけでなく、溶出試験データや化学的特性評価の結果を複合的に参照して総合判断することです。

また、動物代替法（3R原則：Replacement・Reduction・Refinement）への対応も、近年の審査で重視される傾向があります。ISO 10993-2の改訂（2022年版）では動物試験の削減がより明確に方針として示されており、in vitro試験の積極活用が求められています。この方向性に対応できるよう、試験機関の選定段階で動物代替法への対応能力を確認することが今後の実務上の重要ポイントになります。

歯科クリニック・メーカーが見落としやすい生物学的安全性試験ガイドラインの実務的落とし穴

承認申請の実務では、規格の内容を正しく理解していても「運用上の落とし穴」にはまるケースが少なくありません。歯科材料に特有の注意点を以下に整理します。

まず、既製品（海外CE認証取得済み製品）を日本で承認申請する際に、CE認証に使用した生物学的安全性データをそのまま流用しようとするケースが多くあります。しかし、EU MDR（医療機器規則）とPMDA審査ガイダンスでは要求事項が微妙に異なる部分があり、特に化学的特性評価書（Chemical Characterization Report）の記載内容や溶出試験の条件設定でずれが生じることがあります。

データ流用には確認が必要です。

次に、材料の処方変更・製造工程変更後の再評価についてです。原材料のロット変更や製造拠点の変更であっても、生物学的安全性への影響を再評価し、BERを更新する義務があります。変更管理規程（ISO 13485準拠）との連動で対応漏れが起きやすいため、材料変更の都度、生物学的安全性担当者への情報共有フローを整備することが重要です。

さらに、歯科用レーザー機器や光照射器のような「エネルギーを発するデバイス」についても、接触部位（ハンドピース先端や光ファイバー部など）の材料については生物学的安全性評価が必要です。「機械・電気機器だから生物学的試験は不要」という誤解が現場では散見されます。これも注意すれば防げます。

最後に、試験機関の選定についてです。生物学的安全性試験は、ISO 10993に基づくGLP（Good Laboratory Practice）準拠の試験機関で実施する必要があります。国内では一般財団法人化学物質評価研究機構（CERI）や一般財団法人日本食品分析センター（JFRL）などが代表的な対応機関として知られています。試験機関のISO 17025認定範囲が、依頼する試験項目をカバーしているかを事前に確認することが、後々の審査指摘を防ぐ最も確実な手段です。

一般財団法人化学物質評価研究機構（CERI）：ISO 10993シリーズに対応した生物学的安全性試験サービスの詳細

歯科材料メーカー・輸入販売業者が今すぐ見直すべき生物学的安全性試験ガイドライン対応チェックリスト

これまでの内容を踏まえ、実務担当者が自社の対応状況を確認するための視点を整理します。規格の改訂サイクルに対応し続けることが、承認の維持と市場での信頼確保につながります。

ISO 10993シリーズは定期的に改訂されます。特に近年では、ISO 10993-1（2018年）・ISO 10993-17（2023年改訂）・ISO 10993-18（2020年改訂）と、BERに直結する中核パートが相次いで更新されています。旧版規格に基づいて作成されたBERは、現行審査では不適合と指摘されるリスクがあるため、最新版への対応状況を定期的に確認することが必要です。

確認の頻度が安全性を守ります。

以下のチェックリストを活用して、自社の対応状況を整理してください。

確認項目	対応状況の目安
BERは現行のISO 10993-1（2018年版）に準拠しているか	最終改訂日とISO版数を文書に明記
化学的特性評価（ISO 10993-18）は最新版（2020年版）に対応しているか	AET（分析評価閾値）の算出が含まれているか確認
接触カテゴリの分類は全製品ラインで文書化されているか	製品ごとに接触部位・期間が記録されているか確認
材料変更時のBER再評価フローが社内規程に組み込まれているか	変更管理手順書との連動を確認
試験機関のISO 17025認定範囲が依頼試験項目をカバーしているか	認定証の有効期限と適用範囲を毎年確認
PMS（市販後調査）とBERが連動して更新される体制があるか	不具合情報がBER更新トリガーになっているか確認

生物学的安全性試験のガイドライン対応は、一度完成させたら終わりではありません。材料の変更・規格の改訂・市販後の安全性情報の蓄積に応じて、継続的にBERを見直す体制が求められます。

適切な対応が患者の信頼を守ります。

社内にBER作成・管理の専門知識を持つ担当者を育成することが長期的なコスト削減と審査円滑化の最大の近道です。PMDAが公開している相談窓口（対面助言・事前面談制度）を活用すれば、申請前の段階で審査の方向性を確認できるため、承認後の追加資料提出リスクを大幅に低減できます。まず相談窓口の活用から始めることをお勧めします。

PMDA（医薬品医療機器総合機構）：医療機器に関する事前相談・対面助言の申し込み方法と手続き詳細